在这种蛋白质的帮助下,肿瘤可以躲避免疫系统

医牛资讯原创 2021-06-01 SETDB1|肿瘤|免疫治疗 (165)

一种称为免疫检查点(called immune checkpoint inhibitors)抑制剂的抗癌药物能够增强免疫系统发现并摧毁肿瘤细胞的能力,但它们对大多数患者不起作用。麻省理工学院博德研究所(Broad Institute of MIT)以及哈佛大学的麻省总医院(MGH)和布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的研究人员发现了一种名为SETDB1的蛋白质,它可以帮助癌细胞避开免疫系统。当研究人员在老鼠的癌症模型中阻断这种蛋白质时,免疫细胞增加了它们的细胞杀伤活性。并发现,当用免疫检查点抑制剂治疗动物时,肿瘤显著缩小了。

发表在国际顶级科技期刊《自然》杂志上的这项研究结果表明,这种蛋白质是开发抗癌药物的一个有希望的目标靶点。抑制SETDB1蛋白可以使免疫治疗在更多的患者中更有效。研究人员认为,免疫疗法对许多癌症患者不起作用的重要原因之一是在肿瘤细胞上没有足够的目标靶点可供免疫系统识别。如果我们能在癌细胞上引入免疫系统可以看到的新目标靶点,就能增加对免疫治疗药物(比如阻断PD-1的药物)有反应的患者数量。

癌细胞会通过各种分子修饰技巧来隐藏自己不被免疫系统发现,包括通过改变DNA在细胞核中的包装方式来关闭某些基因。这种表观遗传变化与肿瘤免疫有关,但科学家们才刚刚开始了解其机制研究。

为了确定有哪些基因可能参与其中,研究人员系统地删除了肿瘤细胞中近1000个单独的表观遗传调节因子。然后,他们将这些细胞注射到小鼠体内,并用免疫检查点抑制剂对小鼠进行治疗,以评估哪些基因缺失使细胞对免疫治疗更敏感。他们发现,很少有SETDB1缺失的细胞能在药物治疗中存活下来,这表明SETDB1可能有助于癌细胞逃避免疫检测。来自癌症患者的数据也提供了进一步的证据,证据显示SETDB1也可以保护人类肿瘤细胞免受免疫治疗杀伤。

该团队接着研究了SETDB1如何对肿瘤细胞免疫产生如此强大的影响。他们发现,删除SETDB1会导致许多转座因子(转座因子是一条DNA片段,通常是在人类进化史中嵌入到人类基因组中的病毒遗传物质的残留)产生RNA和蛋白质健康细胞通常会控制这些曾被称为垃圾DNA的病毒残余。在肿瘤细胞中阻断SETDB1会增加由这些病毒元件编码的蛋白质的表达,这些蛋白质然后吸引免疫细胞到肿瘤。而这些病毒蛋白质很容易被免疫系统识别,因为它们被视为外来入侵者,而不是人类蛋白质。同时,研究人员还惊讶地发现,删除SETDB1激活了与免疫相关的基因,其中许多位于病毒遗迹附近。这些基因组区域经历了快速的进化,所以这一发现表明SETDB1可能也有助于免疫系统进化和适应新的感染带来的挑战。

研究人员最后表示,他们的发现为癌症免疫治疗揭示新目标提供了方法。他们将进一步在癌细胞的基因组中寻找其他还隐藏着、尚未被发现的免疫识别和反应调节因子。

循证来源:医牛独家循证原文(点击获取链接)


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