2000年1月7日，瑞士Agora转化癌症研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A Weinberg教授在全球顶级生物医学期刊《Cell》合作发表了一篇开创性综述“Hallmarks of Cancer”。
2000年首版“Hallmarks of Cancer”中，他们提出的恶性肿瘤细胞的6个特征分别是：自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避细胞凋亡（evading apoptosis）、无限复制的潜力（limitless replicative potential）、持续的血管新生（sustainedangiogenesis）及组织侵袭转移（tissue invasion & metastasis）。
2011年他们在原有基础上增加了4个特征，分别是：细胞能量代谢的失控（deregulating cellular energetics）、逃避免疫清除（avoiding immune destruction）、肿瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation）及基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation）。

Dr.Salt觉得，无论是对研究者还是医生，亦或是患者及其家属了解肿瘤的这些特征，对疾病的预防、诊断、治疗、康复方案的选择，以及肿瘤药物的研发的有十分重大的理论价值和现实意义。

解读癌症研究的里程碑：Hallmarks of Cancer  

陶青, 石毓君. 解读癌症研究的里程碑：Hallmarks of Cancer

中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(4): 431-433. doi: 10.7507/1007-9424.202202033

摘要

征服癌症是人类永恒的话题。20世纪后半叶，肿瘤研究开始进入分子时代，癌症复杂多样的表型、机制及治疗反应逐渐被认识。2000年，一篇开创性综述“Hallmarks of Cancer”问世，更新至今，已总结出了癌症的14个特征，将肿瘤研究中日益繁杂的概念提炼成一门逻辑科学，有助于更全面地理解癌症发生、发展机制并将这些知识应用于肿瘤的诊断和治疗中，掌握、应用以及继续探索癌症的特征必将有助于在未来更加自信地面对肿瘤疾病带来的挑战。

过去百年中，癌症研究领域最本质的革新与其说是技术性的，不如说是概念性的。癌症被赋予的概念多如牛毛，癌症研究的过程也是对概念进行“大浪淘沙”的过程。21世纪以前的研究普遍认为，癌症形成源于基因组的改变，是由于促癌基因和抑癌基因动态失衡导致，而癌症的多样性则归因于达尔文的进化论。

2000年1月7日，瑞士Agora转化癌症研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A Weinberg教授在Cell杂志合作发表了一篇开创性综述“Hallmarks of Cancer”，该综述的发表改变了以往对癌症研究的散乱认知，将众多艰涩难懂的概念归纳到可以简短表述的特征中来。自此，癌症特征（Hallmarks of Cancer）形成一种启发式工具，为人们理解和探索癌症浩如烟海的表型与机制提供了基本的逻辑框架。更为可贵的是，“Hallmarks of Cancer”与时俱进，后又经历了2次“十年磨一剑”的更新，每次更新版本均可谓癌症研究领域的里程碑。

在首版“Hallmarks of Cancer”综述中，充分梳理了过去近百年癌症研究的进展和发现，提炼出了癌症的6个特征，其成为Cell杂志历史上被引用次数最多（超过37 800次）的综述之一。“Hallmarks of Cancer”中提出的恶性肿瘤细胞的6个特征分别是：自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）、逃避细胞凋亡（evading apoptosis）、无限复制的潜力（limitless replicative potential）、持续的血管新生（sustained angiogenesis）及组织侵袭转移（tissue invasion & metastasis）。癌症的发病机制是多步骤的，正常细胞转变为肿瘤的过程中会获得这些特征性功能并最终发展成恶性病变。几乎所有的癌症都包括这6个特征，而这些特征在不同肿瘤中的优先级又因肿瘤的阶段和类型而不同，体现出肿瘤的异质性。

2011年，Douglas Hanahan和Robert A Weinberg 2位教授再次在Cell上发表了“Hallmarks of cancer：the next generation”，将首版综述中的6个特征的概念描述进行了些许调整，同时在原有基础上增加了4个特征，分别是：细胞能量代谢的失控（deregulating cellular energetics）、逃避免疫清除（avoiding immune destruction）、肿瘤促炎症作用（tumor-promoting inflammation）及基因组的不稳定性和突变（genome instability and mutation）；此外，进一步明确了一个观点，即肿瘤不仅是肿瘤细胞数量上的增加，而且需要围绕肿瘤微环境进行理解。在该版本中，2位教授用10类药物作为例子佐证了肿瘤10个标志性特征具有的现实意义，如表皮生长因子受体抑制剂对抗“持续的增殖信号”、细胞周期依赖性激酶抑制剂对抗“逃避生长抑制”、血管内皮生长因子抑制剂对抗“持续的血管新生”、抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4单克隆抗体对抗“逃避免疫清除”等。建立在对肿瘤独特的标志性分子事件深入认知的基础上，大量新药物被研发出来并应用于临床，其直接靶向的环节往往也是影响这些标志性事件的关键节点。

2022年1月，Douglas Hanahan教授在Cancer Discovery杂志发表了第3版“Hallmarks of Cancer：new dimensions”，再增加了4个新的肿瘤标志性特征，分别是：解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）、衰老细胞（senescent cells）、非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）及多态性的微生物组（polymorphic microbiomes），这4个新增加特征中的前2个被定义为“新出现的特征”（emerging hallmarks），指仍需进一步研究和验证；后2个被定义为“赋能特征”（enabling hallmarks），表明其是肿瘤发展和其他标志性特征获得的驱动性因素。

4个新增加的肿瘤标志性特征中：

① 表型可塑性是一种后天获得的标志性能力，它可以导致细胞分化中断，主要包括从成熟状态到祖细胞状态的去分化、保持祖细胞状态阻止向终末分化以及转分化为不同的细胞谱系这3种模式。在某些诱导因素下，表型可塑性的正常限制被解除，导致各种形式的分化中断，已被证明是多种类型肿瘤发生、恶性进展及治疗抵抗的关键环节，当前这种动态表型可塑性网络中的调节因子也逐渐受到关注。

② 细胞衰老是一种不可逆的细胞增殖停滞形式，用于灭活和适时清除病变和功能障碍的细胞，以维护稳态。除了关闭细胞分裂周期，衰老程序还会引起细胞形态和代谢的变化，衰老相关的分泌表型的激活可以释放大量的生物活性蛋白，包括趋化因子、细胞因子和蛋白酶。越来越多的数据表明，肿瘤微环境中许多成分的衰老细胞衍生物及多变的衰老相关的分泌表型在调节肿瘤标志性功能和表型方面起着重要作用。

③ 肿瘤的表观遗传重塑主要表现在3个方面：诱导表观重编程的环境机制、表观调节异质性以及肿瘤微环境基质细胞的表观调控。非突变表观遗传重塑可能与肿瘤获得解锁表型重塑性的能力密切相关，而且可成为肿瘤细胞群和恶性肿瘤微环境成分动态转录组异质性的驱动力。单细胞测序技术有望阐明非突变表观遗传重塑对肿瘤进化的积极贡献及其与基因突变的相互作用。目前存在的挑战是，如何确定在某种特定癌症类型中哪些表观基因修饰具有调节意义以及哪些表观遗传改变为单纯的非突变重编程，此可用基因组不稳定性来解释。

④ 利用测序技术和生物信息学对人体微生物群的多样性和可变性进行阐释，开启了微生物组学这一前沿领域。多态性微生物组对肿瘤生物学存在影响的因果证据才刚刚开始被揭示，进一步解析其分子机制具有重要的科学价值和临床意义。除免疫调节和基因组突变以外，驻留在不同组织或者初期肿瘤中的微生物群是否具有促进或干扰其他肿瘤标志性的能力，是未来值得探讨的话题。

事实上，“Hallmarks of Cancer”是作为一种假说而非定论，并不能做到放之四海而皆准，甚至可以被证伪。“Hallmarks of Cancer”最为卓越的贡献在于，将科学技术发展带来的肿瘤“大数据”凝练成一种逻辑科学，既标志着肿瘤研究的历程，也代表了肿瘤治疗策略的新方向。

“Hallmarks of Cancer”历经了3个版本，已经走过了“弱冠之年”，阅读如此宏大的文献，既感慨于科学家们的伟大情怀，也对更深入、更全面的肿瘤认知以及征服肿瘤的可能性充满了希望。相信随着生物医学研究手段的进步，未来必然有更多的肿瘤特征被揭示和被归纳总结，随之而来的必将是新的诊断和治疗策略的应运而生。肿瘤在被真正攻克之前，仍有大量待解之谜，期待我国学者，特别是年轻的临床和科研人员，在这个领域励精图治，取得更多的原创性研究成果。

（文章来源：《中国普外基础与临床杂志》）