最新发表在国际顶级医学期刊《英国医学杂志》上的一项循证医学研究显示，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂显著降低死亡、心肌梗塞、心力衰竭、脑卒中和终末期肾病风险。但我们必须明确，中国至今没有批准任何一个GLP-1类药物用于减肥。
作为“怕打针的人“面对“酸葡萄”自我安慰一下自己：懒人瘦身靠“针”，智慧人瘦身靠（食）“谱“。
以下为正文：
“一周打一针，轻松减十斤”。去年以来，一种减肥针开始在全球爆红，它得到的不仅仅是中国社交媒体的网友们的追捧，埃隆·马斯克等名人也公开站出来为其背书。马斯克在社交媒体上宣称，他通过Wegovy（通用名司美格鲁肽注射液）和间歇性断食，整整减掉了30磅（约13.6公斤）。这种网红减肥针，实际上是一种降糖针，目前在中国获批的适应症只有二型糖尿病，但据国内多家媒体报道，由于遭到减肥群体的疯抢，糖尿病患者反而经常缺药。
减肥针的前世
这种减肥针，是人体分泌的天然激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物。GLP-1最早被注意到的作用是能刺激胰腺分泌胰岛素，同时抑制与胰岛素对着干的胰高血糖素的产生。这种作用对于二型糖尿病来说就是“天选”药物。
GLP-1类药物能像现在这么火，绝不是老实本分地守在二型糖尿病这一亩三分地上的结果——如今大家热议的可是减肥针，不是降糖针。那GLP-1怎么就又成了减肥利器呢？二型糖尿病属于代谢类疾病（一型糖尿病属于自身免疫疾病），往往与肥胖、缺乏运动等因素相关。因此，二型糖尿病药物的临床试验招募到的受试者往往还是肥胖症患者，这让降糖类药物在观察“减肥”上成了“顺道”的事。不过降糖药不是必然能减肥，实际上很多糖尿病药物会增肥。可GLP-1类药物和以往的降糖药大不相同。在二型糖尿病的临床试验里，多个GLP-1药物不负所望，服药组与对照组相比，出现了不同程度的减重效果。比如大火的司美格鲁肽，在一个受试者平均基线体重约99.3千克的二型糖尿病临床试验里，每周使用1mg的剂量，40周后平均减重5.7千克。不止是司美格鲁肽，多种GLP-1药物在二型糖尿病的临床试验里都展现出了减重作用，这让一些医生开始超标签（即超出获批的药物适应症）将部分GLP-1用于帮人减肥或控制体重。减肥难，这几乎没人有异议，可做个有效的减肥药，更难。
一种使用比较多的减肥药奥利司他（orlistat），作为脂肪酶抑制剂，可以抑制对脂肪的吸收，在多个临床试验中，使用一年，受试者也就比对照组减重了2-3千克。要知道减肥药的受试者往往BMI是30以上，体重100千克属于平均水平，2-3千克说实在属于拿放大镜才能看得到的区别。医学上有个“具有临床意义的减重”标准，指减重5%。5%看上去不多，可却是诸多减肥药在锻炼、饮食控制加成下，仍无法在大多数肥胖患者身上逾越的高山。本身安全性很好，而在二型糖尿病的临床试验里不少受试者都获得了显著的减重效果。因此，一些减重更出挑的GLP-1药物就开始被送上减肥的战场——直接招募没有二型糖尿病的肥胖患者做临床试验，看看不管糖尿病，就当减肥药用好使不。最早开始的是利拉鲁肽（liraglutide），结果一鸣惊人。2009年发表于《柳叶刀》的一项临床试验，在BMI30-40的受试者中，在均有锻炼与饮食控制的背景下，每天注射1.2，1.8，2.4与3.0毫克的利拉鲁肽，20周时平均减重4.8，5.5，6.3与7.2千克，安慰剂仅减重2.8千克，前面提到的奥利司他是4.1千克。而且达到临床意义的减重，即减重5%的受试者比例，安慰剂组是30%，奥利司他是44%，3mg利拉鲁肽是多少？76%！这些是20周的数据，后来的研究在更长的时间范围里显示了利拉鲁肽的减重能力，像一项超过3000人（基线平均体重约106千克）的临床试验显示，跟踪56周（超过一年）62.3%的3mg利拉鲁肽使用者减重超过5%，减重超10%的达33.9%，平均减重9.2%。凭借惊人的减肥效果，2014年，FDA批准了利拉鲁肽用于帮助肥胖者患者减轻或控制体重，这也是第一个减肥针。（注：利拉鲁肽在中国2011年批准用于糖尿病，仅比FDA晚了一年，但国内至今没批肥胖的适应症；原研药2017年开始进入医保，专利已过期，3月30日国内第一个利拉鲁肽的生物类似药获批。）别看利拉鲁肽把奥利司他等减肥药前辈们摁在地板上摩擦，但比起新一代GLP-1药物来说，都不算个事儿。如今的网红减肥针司美格鲁肽，在研究减肥作用的三期临床试验里，68周，平均减重幅度14.9%，减重超过5%的受试者占比超80%，有30.9%的受试者减重幅度超过了20%。这还没完，利拉鲁肽与司美格鲁肽都是诺和诺德研发的，GLP-1领域还有一家药企也是地位显赫——礼来。2022年7月，礼来公布了自己的新一代GLP-1药物替西帕肽（tirzepatide）治疗肥胖的三期临床试验结果：三个剂量，5mg，10mg与15mg，72周的跟踪时间，基线体重约105千克，平均减重幅度分布为15%，19.5%与20.9%。包括胃旁路手术等减肥手术获得的减重效果也是1-2年内平均减重25-30%。替西帕肽高剂量组里超过三分之一的受试者减重幅度超过25%，堪比减肥手术。替西帕肽和司美格鲁肽这些前辈们不太一样，是双激动剂，不仅是GLP-1的类似物，还与另一种激素GIP类似。这个药目前FDA仅批准用于糖尿病，但业界认为，不久就会批准用于肥胖症的治疗。GLP-1类药物整体安全性非常好，这也是为什么它们能被开发成减肥针。可是这并不意味着司美格鲁肽等药物就是什么人用都没风险，或是没有值得警惕的不良反应。所有GLP-1类药物都会提到一个看上去很吓人的风险：甲状腺C细胞增生或癌变。很多人可能也会被这类癌症风险劝退，不过这是大鼠模型里观察到的现象，至今尚未有GLP-1类药物在临床试验或上市使用后增加甲状腺C细胞癌变的证据。出于谨慎起见，存在甲状腺髓质癌等少数几种内分泌相关癌变家族史的人目前不建议使用GLP-1药物。可对大多数人来说，这种听上去最吓人的癌症不是使用减肥针时需要担心的危险。此外，在GLP-1类药物的使用过程中也出现过使用者发生急性胰腺炎的情况。不过这类药物是否真的增加急性胰腺炎的风险还是遇到了偶合现象目前存疑。但急性胰腺炎非常凶险，因此减肥针使用时要注意是否有相关迹象。减肥针还有一个常见的不良反应，GLP-1减肥的机理不是让身体耗能增加，而是通过增加饱腹感以及延缓食物在消化道的排空，减少能量摄入。也正是由于这种机理，常见的不良反应包括了恶心、呕吐、便秘或腹泻，这些与进食、消化道活动密切相关的问题。像司美格鲁肽治疗肥胖症的三期临床试验，恶心、呕吐、便秘与腹泻在受试者中发生的比例分别为44.2%，24.8%，23.4%与31.5%。另一个常见一旦使用者注意到后容易引起恐慌，但实际影响不大的副作用——静息心率增加。这是由于心脏处也有GLP-1受体，使用GLP-1类药物平均每分钟静息心率会增加1-4次。这会让人担心长期是否会增加心脏病风险。不过在糖尿病、肥胖症的临床试验里，GLP-1药物都显示有心血管疾病方面的收益，而不是风险增加。因此至少在适用人群里没有显示出危害。其实GLP-1类药物整体安全性很好，使用减肥针，个人要注意的不是极为罕见的严重不良反应，而是如何面对这类药物由于作用机理，很难“躲掉”的胃肠道副作用。很多人读到这里可能巴不得自己也去打上一针，不求减个20%，减个5%也是好的。这种减肥心切也恰恰引发了面对减肥针我们必须关注的一个话题——如何理性看待这类药物的作用，避免滥用。对于肥胖症治疗来说可以说是革命性的突破。说到减肥，我们都会想到控制饮食与增加运动，俗称“管住嘴，迈开腿”。可在现实中，不仅做到这两点极为困难，大多数肥胖症患者能获得的实际减肥效果可能也很一般。参考司美格鲁肽与替西帕肽肥胖症三期临床试验里的对照组的情况。这两个三期临床试验都是在控制饮食与增加运动的基础上进行的，也就是说对照组与用药组都减少了热量摄入并增加了体育运动。而且这些临床试验的饮食控制与增加运动是专业的营养学家或健康辅导人员定期提供个性化的辅助支持，设计出来是每周体育运动150分钟，配上每天摄入热量比参加试验时估计的能量消耗少500卡路里的饮食方案。现实生活中大多数人第一不会有这么好的辅导支持，第二饮食控制与增加运动也未必能达到上述程度。但是这种革命性的减肥效果也带来了一些不理性的期望。分析任何一个GLP-1药物的减肥作用，我们必须注意这类药物针对的人群是真的有肥胖症，还是一般的超重。无论是减重15%的司美格鲁肽还是减重20%的替西帕肽，它们的三期临床试验人群都是BMI30以上或是27以上，还有与超重相关的基础疾病。实际招募的受试者，平均体重在105千克左右，平均腰围114厘米左右，平均BMI是38左右，94%以上受试者BMI在30以上，甚至有近三分之一受试者BMI超过40。可以说，这些受试者确实面临肥胖症的健康威胁，有减轻体重的必要性，即存在医疗上的减肥需求。在体重没那么重的人群里，减肥针未必能复制三期临床试验的结果，一针减个15%体重。中国至今没有批准任何一个GLP-1类药物用于减肥，可网上讨论减肥针、求购减肥针的并不少见。而且现实生活中网红减肥针的受众是四五十岁，病怏怏的大胖子吗？还是因社会偏见对身型过度焦虑的年轻人？在网红减肥针的报道中经常可以看到小红书、B站等社交平台上大量种草的描述。仅凭这些平台的主要用户人群属性，就和司美格鲁肽等药物临床试验人群没多大交集。身体相对健康，体重都不算肥胖或不是严重肥胖的年轻人，使用GLP-1类药物的意义有多大？有很多理由让我们存疑。成为网红的司美格鲁肽减肥针，到底有多少是给了真实医学减肥需求的人？从减重角度看，参考最能减肥的替西帕肽在体重轻一些的糖尿病患者里取得的减重幅度比肥胖症患者小不少，那些只是想让自己身材更好看些的普通人可能未必能获得理想的结果。而且司美格鲁肽等药物的减肥作用都是随剂量递增。中国没有批准这类用于减肥的高剂量GLP-1药物。司美格鲁肽国内批准的最高剂量只有1mg，远低于国外获批用于减肥的Wegovy的2.4mg。靠糖尿病患者的低剂量版本来减肥，作用会有局限：1mg司美格鲁肽在平均体重99.3千克的糖尿病患者中40周减重幅度不到6%。把糖尿病患者的降糖针拿来当网红减肥针，效果恐怕不会像网上炒作得那么好。司美格鲁肽等减肥针可以带来长期的减重收益，可这里有一个前提，那就是一直使用。像临床试验里，在使用2.4mg减肥版司美格鲁肽一年后，停药一年，之前打针减掉的体重就回来了三分之二。不是患有肥胖症的人，没有因为肥胖真的影响健康的人，是否真的愿意长期打针——减肥针可不便宜，还是最后只是打几针图个新鲜，在生命中短暂轻了那么几天、几个月？更为关键的是，医学上没有肥胖症的人，即便通过减肥针减了几斤体重，健康上能有收益吗？对于这些本来就挺健康的人，减肥针带来的消化道不适是否成了毫无必要的“遭罪”？甚至基础心率的提高，是否也需要更为警惕？就如同不能忽视肥胖症带来的健康威胁，我们也不能忽视当下社会极为普遍的身材焦虑。各种影视剧、时尚杂志、广告，乃至社交媒体，往往都在向我们传递一些未必健康甚至是不现实的身体意象（body image）。近年来，厌食症等饮食障碍疾病在中国也是迅速增加，GLP-1药物的作用机理恰好是降低食欲，延缓消化道排空。当减肥针随着各种种草进入受到身材焦虑影响的年轻人的视野，是否会带来彻底偏离这些药物研制初衷的严重风险？无论是用于降糖还是减肥，GLP-1类药物都是处方药，都需要由医学专业人员判断是否适合且在相应指导下使用。伴随着网上各种炒作，我们看到的是糖尿病患者开始难以获得对他（她）们来说是必需品的药物，同时，很多并不需要司美格鲁肽等药物来减肥的人在没有任何医学指导的情况下斥重金拿自己的身体“探险”。面对日益严重的肥胖症问题，我们需要让司美格鲁肽等GLP-1药物成为减肥针，帮助一些真正的肥胖症患者。但是，我们不能迷失在社会偏见带来的身材焦虑中，让与健康毫不相关的身体意象绑架本应用于治疗肥胖症的减肥针。参考文献：
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2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/
3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html
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5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/
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7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
8.http://www.xinhuanet.com/politics/2020-12/23/c_1126896810.htm
9.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/
10.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32103407/
11.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2032183
12.https://www.sixthtone.com/news/1007576
（来源：微信公众号“知识分子”）
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