1　方法

写作组成员由委员会主席根据其以前在相关领域的研究成果提名，并通过美国心脏协会(American Heart Association, AHA)卒中委员会的科学声明监督委员会和AHA手稿监督委员会批准，代表了包括神经病学、精神病学、心理学、神经康复、初级保健、流行病学、生物统计学和护理学在内的多个学科。写作组成员通过电话会议确定需要评估的9个子分类，包括发病率、患病率和自然史；病理生理学；预测因素；功能转归；生活质量(quality of life, QOL)；医疗资源使用；病死率；筛查；管理和预防。每个子分类由1名主要作者负责，并与其他1～3名作者合作完成。全面检索PubMed、Ovid MEDLINE、Ovid Cochrane Database of Systematic Reviews、Ovid Central Register of Controlled Trials databases、Internet Stroke Center/Clinical Trials Registry(http：//www.strokecenter.org/trials/)、National Guideline Clearinghouse(http：//guideline.gov/)数据库截止2015年2月发表的以人为研究对象的英语文献。在AHA框架背景下组织研究证据，将临床实践总结以及建议/注意事项的草稿分发给全体写作组成员以获得反馈。由写作委员会主席对各章节进行修订和整合，由此产生的草案交由副主席审查和编辑，提请委员会全体成员批准最终草案。主席和副主席根据同行评审结果对文件进行修改，然后再次提交给写作组全体成员征求修改建议并获得批准。表1对结果进行了总结。

表1结果总结

2　PSD的发病率、患病率和自然病史

PSD很常见，可发生于卒中后的任何时间，影响约1/3的卒中存活者(在非卒中成年患者中为5%～13%)，累积发生率为55%^[4,5,6]。Hackett等^[7]对2004年6月之前发表的51项研究进行了系统评价和汇总分析，估计PSD的合并患病率为33%[95%可信区间(confidence interval, CI)29%～36%]。所有研究均纳入了缺血性卒中，绝大多数研究纳入了脑出血，大多数研究排除了蛛网膜下腔出血和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)。这些研究均采用有效的方法诊断抑郁。主要终点指标为符合抑郁诊断类别的患者比例，抑郁诊断类别包括：(1)抑郁障碍、抑郁症状或心理压力，定义为评分高于标准量表的异常截断值；(2)重度抑郁或轻度抑郁(或心境恶劣)，据《精神障碍诊断与统计手册》第3版、第4版和第5版或其他使用结构化或半结构化精神访谈制定的诊断标准。随后，Ayerbe等^[8]对截止2011年8月发表的43项队列研究(n＝20 293)进行了系统评价和汇总分析，发现PSD的合并患病率为29%(95% CI 25%～32%)。PSD的患病率在卒中发病后第1年内基本维持不变，之后略有下降：卒中后1个月内为28%(95% CI 23%～34%)；1～6个月为31%(95%CI 24%～39%)；6个月至1年为33%(95% CI 23%～43%)；1年后为25%(95% CI 19%～32%)。在Ayerbe等^[8]的系统评价中，只有5项研究使用其他指标报道了PSD的自然史：1年内的发生率为10%～15%(2项研究)；随访1～5年期间的累积发生率为39%～52%(3项研究)；在卒中后3个月内发生PSD的患者中有15%～50%在1年后恢复正常。所有纵向研究均表明，PSD具有动态变化的自然病程，随着时间的推移既有新发病例也有恢复病例^[8]。然而，尚不清楚既往有抑郁症史的卒中患者其PSD自然病程是否存在差异。

Hackett和Pickles^[1]在2014年对其系统评价和汇总分析进行了更新，以纳入所有前瞻性连续招募卒中患者并在预设时间点进行抑郁或抑郁症状评估的已发表观察性研究(截至2013年5月，共纳入61项研究，n＝25 488；其中29项队列研究也被纳入Ayerbe等^[8]的系统评价)。该研究得出了相似的结果，卒中发病后1年内的PSD患病率为33%(95% CI 26%～39%)，在1年后下降至25%(95% CI 16%～33%)，第5年时为23%(95% CI 14%～31%)。PSD患病率在卒中发病1年后相对较低，亚组分析显示：48项研究(n＝23 654)包括既往有抑郁症史的患者，其PSD合并患病率为31%(95% CI 27%～35%)；25项研究(n＝19 218)包括失语症患者，其PSD合并患病率为34%(95% CI 29%～39%)；25项研究(n＝5 658)纳入首发卒中患者，其PSD合并患病率为33%(95% CI 28%～38%)^[1]。

在上述汇总分析中，卒中发病后第1年内不同时间(1个月内、1～6个月或6～12个月)的PSD患病率无显著性差异，在不同环境下(基于医院、康复机构或人群)也无显著差异。这些汇总分析纳入的研究存在异质性，它们采用不同的方法诊断抑郁，而且针对同一种量表采用了不同的阈值。基于医院和基于康复机构的研究具有大量排除标准(例如排除有抑郁症史的患者)，从而限制了其普适性。许多研究的统计学质量以及方法和结果的解释很差，绝大多数研究都没有将重要的协变量(例如既往抑郁症史)纳入多变量模型。由于模型中每个变量的事件比率达到或超过了推荐的最低值，因此很少有多变量模型可能是稳定的。

总体而言，约1/3的患者会在卒中后某个时间点出现PSD，其患病率在第1年内最高，影响近1/3的卒中存活者，随后下降。

3　PSD的病理生理学

PSD的病理生理学尚不完全明确。其原因可能是多因素的，包括生物学和社会心理因素，在卒中事件后不同时间段内起不同的作用。了解PSD的病理生理学有助于其临床管理；例如，由生物学病因导致的PSD接受药物治疗可能更有效，而由社会心理因素引起的PSD更应加强心理治疗和社会支持干预。

研究表明，PSD与卒中后认知障碍和功能缺损相关，这间接提示PSD可能是这些缺损的一种心理学反应^[9,10]。此外，很多导致PSD的社会心理学危险因素也是非卒中抑郁症的危险因素，例如既往精神病史、发病前神经症性人格特征以及社会孤立等^[11,12]。

相反，也有证据显示，PSD具有潜在的生物学病因，并非单纯是对新发残疾或威胁生命事件的心理学反应。首先，一项研究表明，与其他躯体疾病相比，在同等残疾水平下，抑郁症在卒中后更为多见^[13]；然而，也有部分研究不支持这一结果^[14,15]。其次，也已在病感失认患者中观察到PSD^[16]。再次，研究显示晚发型抑郁与脑白质病变以及无症状小梗死相关^[12,17,18]。第四，在几种动物模型中观察到类似PSD的症状^[19,20]。最后，已在TIA和小卒中(出院时美国国立卫生研究院卒中量表评分≤5分)患者中报道过抑郁症^[21,22]。

目前提出的导致PSD的生物学因素包括病灶部位、遗传易感性、炎症、缺血后神经发生、神经营养因子改变、皮质－纹状体－苍白球－丘脑－皮质投射环路破坏以及5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能通路改变导致胺水平改变等^[19]。病灶部位与PSD相关的假说在20世纪70年代开始流行，Robinson等^[23,24]首先在大鼠模型中报道了实验诱导性卒中的侧别、脑内儿茶酚胺浓度与活动性之间的联系，然后在临床研究中发现了左侧大脑半球(尤其是额叶)卒中与PSD存在相关性。随后，众多队列研究对病灶部位与PSD之间的相关性进行了探讨；但是，一项纳入截至1999年8月的35项队列研究的汇总分析^[25]以及另一项纳入截至2014年1月的43项队列研究(n＝5 507)的汇总分析^[26]均未发现PSD与病灶部位有关。基于卒中发病至评估时间分层的亚组分析表明，在卒中发病后1～6个月期间，右侧大脑半球卒中患者发生PSD的可能性显著较低[优势比(odds ratio, OR)0.79，95% CI 0.66～0.93]^[26]。相反，一项纳入2003年7月之前发表的52项研究(n＝3 668)的汇总分析显示PSD与右侧大脑半球卒中存在微弱的相关性(总体加权平均效应量为－0.080 1；95%CI －0.146～－0.014；P＝0.014)。这项汇总分析的作者认为效应量很小，因此可能没有实际意义。当作者仅纳入高质量研究时，结果显示PSD与病灶部位之间没有相关性^[27]。上述系统评价采用的研究纳入标准略有不同，而且采用截然不同的统计学方法进行汇总分析。这3项系统评价均存在局限性，因为在许多方面都存在异质性，例如卒中发病到抑郁评估的时间间隔不同、采用了不同的抑郁量表、将失语患者排除在外以及采用不同的结果报告方法。针对遗传易感性与PSD的研究相对较少而且样本量较小。当存在5-羟色胺转运体基因(SLC6A4)连锁启动子区域s/s基因型时，SLC6A4启动子甲基化状态增高与卒中发病后2周至1年期间的PSD相关，并可加重卒中后第1年内的抑郁症状(n＝286)^[28]。在同一队列中，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)甲基化状态增高以及BDNF基因val66met多态性均与PSD独立相关(n＝286)^[29]。与降低抗炎性细胞因子功能相关的等位基因，例如白细胞介素(interleukin, IL)-4 ＋33C/C和IL-10 －1082A/A基因型，也与PSD相关(n＝276)^[30]。促炎性细胞因子可能通过影响下丘脑－垂体－肾上腺轴以及减少5-羟色胺合成在PSD中发挥作用^[31]。研究还提示5-羟色胺能系统直接参与了PSD的发病过程，无论残疾程度和病灶部位如何^[32,33]。

一项汇总分析纳入截至2012年6月发表的33项研究(n＝1 893)，对众多生物学标记物与PSD的关系进行了探讨，包括脑血流量、皮质醇水平、炎性标记物水平、BDNF水平以及脑体积/萎缩；结果显示，PSD与地塞米松抑制试验后皮质醇水平增高(OR 3.28，95% CI 1.28～8.39)、血清BDNF水平降低(标准化均数差－0.52，95% CI －0.84～－0.21)、杏仁核体积缩小(标准化均数差－0.45，95% CI －0.89～－0.02)、总体脑灌注量降低(标准化均数差－0.35，95% CI －0.64～－0.06)存在显著相关性，与炎性标记物例如C反应蛋白、IL-6、IL-18或肿瘤坏死因子-α之间无显著相关性(7项研究，平均在卒中发病后35 d测定炎性标记物水平)；不过，这些研究纳入了TIA、无症状卒中和情感淡漠(未达到抑郁诊断标准)患者，有可能对分析结果造成影响。尽管存在上述不足以及其他局限性(研究样本量相对较小、采用不同的抑郁评估量表)，但该汇总分析仍然提示脑灌注量下降、皮质醇水平升高、神经营养因子水平降低以及杏仁核体积缩小有望作为PSD的生物学标记物^[34]。

总体而言，PSD的病理生理学较为复杂，可能同时涉及生物学和心理学因素。需要进一步研究以更好地了解PSD的病理生理学，从而发展有针对性的预防和治疗措施。

4　PSD的预测因素

3项没有相应汇总分析的基于观察性研究的独立系统评价(Hackett和Anderson^[35]，20个队列，n＝17 934；Kutlubaev和Hackett^[2]，23个队列，n＝18 374；De Ryck等^[36]，24个队列，n＝14 642；Ayerbe等^[8]，10个队列，n＝16 045)确定了一致的PSD预测因素。这些系统评价纳入的队列研究几乎没有重复，提示它们具有不同的纳入和排除标准。结果显示，躯体残疾、卒中严重程度、卒中前抑郁以及认知障碍与PSD的发生存在一致的正相关联系。另外一些因素，例如卒中后缺乏家庭和社会支持^[36]以及卒中后焦虑^[8]，也被确认为PSD的预测因素。高龄、女性、糖尿病、卒中亚型、教育水平、独居和既往卒中史并未在所有研究中一致显示与随后发生的PSD相关^[2]。大部分研究排除了TIA以及存在明显言语障碍或交流困难(例如失语、混乱或痴呆)、意识水平下降、严重认知功能减退或蛛网膜下腔出血患者，从而限制了这些研究结果的普适性。这些系统评价纳入的大部分研究使用的统计学方法都存在问题，而且大多数样本量过小而不能进行多变量分析。

总体而言，大量研究评价了PSD的预测因素，但纳入标准和排除标准的不同、统计学方法以及样本量不足以进行多变量分析导致普适性受限。PSD最为一致的预测因素包括躯体残疾、卒中严重程度、既往抑郁史和认知损害。仍需要进一步研究以更好地了解PSD的预测因素。

5　PSD与功能转归的关系

PSD很可能通过以下3个方面影响功能转归：限制参与康复训练；直接降低生理、社会和认知功能；影响神经可塑性的生物学过程^[37,38]。一项系统评价纳入2013年5月之前发表的14项研究，包括4项基于人群的研究(n＝2 800)、5项基于医院的研究(n＝800)和5项基于康复机构的研究(n＝898)，共4 498例受试者，结果显示PSD对转归具有一致的负面影响。8项研究中有6项(5项采用多变量分析的研究中有3项)均表明抑郁与功能转归不良有关，另外2项显示PSD与功能改善之间没有联系^[2]。1项队列研究显示，抑郁症史和活动性抑郁会影响3个月和12个月时的功能转归^[39]。

1项比较氟西汀与安慰剂的随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)表明，在卒中发病后5～10 d内开始应用氟西汀能降低PSD发生率并显著改善运动功能^[40]。即使对抑郁这一因素进行统计学校正，氟西汀组运动功能改善仍然具有统计学意义。这一发现带给我们一个疑问，究竟是抑郁阻止运动功能恢复(并且这种负面影响能被治疗所逆转)，还是氟西汀或选择性5-羟色胺再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)对神经可塑性和运动功能恢复具有一定的促进作用？事实上，其他研究也表明，在卒中后使用SSRI能改善运动功能恢复^{[41,42,43,44,45]}。PSD使转归恶化的影响因素以及抵消这些影响的方法仍需进一步探索。

总体而言，PSD与卒中后功能转归不良有关。1项RCT表明，氟西汀治疗能降低PSD发生率和改善运动功能恢复。尚需进一步研究来评估PSD对功能转归的影响并制订抵消这些影响的最佳策略。

6　PSD与QOL的关系

迄今为止，仍没有系统评价或汇总分析对PSD与卒中后QOL之间的关系进行过探讨。个别研究显示，PSD症状与通过简明健康调查量表^[46,47]、EuroQoL问卷^[48]和生活质量评估量表^[49]检测到的卒中后QOL降低有关。卒中后心情改变是卒中后QOL最重要的影响因素之一^[47,50]。卒中存活者的认知和语言障碍可能需要代理人代为反馈自我报告的转归。相对于卒中患者本身，代理人更倾向于报告更差的QOL分数^[51]。这些区别使得在探索PSD与QOL相关性的研究中，必须仔细检查转归和队列构成以及代理人的使用，从而确定可能存在的偏倚。

总体而言，一些研究显示PSD对QOL有负面影响。需要进行更多的研究进一步阐明PSD对QOL的独立影响，并在患有PSD或有PSD风险的个体中确定改善QOL的方案。

7　PSD对医疗资源使用的影响

迄今为止，尚未对PSD与医疗资源使用之间的关系进行过系统评价；不过，一些研究表明，PSD与卒中后更高的医疗资源使用率有关，包括住院医疗资源和总体医疗资源的使用。美国的2项大规模退伍军人健康管理队列研究表明，PSD患者住院时间更长^[52]，而且在卒中后12个月内的门诊就诊率和住院率更高^[52,53]。除PSD之外，卒中后的其他精神障碍也会增加医疗资源的使用^[53,54]。

尽管已明确PSD与随后医疗资源使用之间的关系，但还少有研究评估抑郁治疗能否减少医疗资源的使用，在卒中患者中更是从未进行过此类研究。因为医疗资源使用与抑郁治疗两者之间很容易混淆，所以解答这个问题比较复杂。一项研究显示，在既往发生过血栓栓塞事件(包括卒中)的≥65岁患者中，抗抑郁药的应用与医疗资源使用增加或减少均无关^[55]。但是，至今仍无抑郁治疗与随后PSD患者医疗资源使用之间关系的高质量研究发表。

总体而言，一些研究显示PSD与医疗资源的使用存在关联。需要进一步研究以评价PSD治疗对后继医疗资源使用的影响。

8　PSD与病死率的关系

PSD与卒中后病死率增高相关。对2012年11月以前发表的相关研究(13项研究，共59 598例卒中患者，PSD组6 052例，对照组53 546例)进行的一项系统评价和汇总分析显示，PSD组随访时病死率增高/早期死亡的合并OR值为1.22(95% CI 1.02～1.47)，合并HR值为1.52(95% CI 1.02～2.26)^[3]。Ayerbe等^[8]在2013年发表的汇总分析显示，3项研究中有2项显示PSD与病死率有关。随后一项利用南伦敦卒中注册系统对卒中存活者进行随访的研究显示，PSD患者的死亡风险更高(HR 1.41，95% CI 1.13～1.77)^[56]。在65岁以下患者中，PSD与死亡风险之间的相关性最密切。在校正合并症、吸烟、饮酒、SSRI使用、社会支持和服药依从性等因素后，上述相关性仍然具有统计学意义。在卒中后开始服用SSRI的患者死亡风险更高，而且这种相关性与3个月时的PSD无关(HR 1.72，95% CI 1.34～2.20)^[57]。这项研究必须谨慎解读，因为很多模型被用于描述抑郁与死亡风险之间的关系，而这些模型之间仅有的共同因素为年龄、性别、种族和卒中严重程度。SSRI与死亡风险之间的关系需要对其与其他关键变量(例如抑郁、残疾和合并症)的相互作用进行更严格的分析。

总体而言，PSD与卒中后病死率增高有关。

9　PSD的筛查

在卒中患者中鉴别抑郁特别具有挑战性。卒中相关的神经系统症状例如失声韵性言语、意志缺失或情感贫乏可能阻碍医疗从业者识别PSD^[75]，而且失语症可能导致抑郁的漏诊和不当治疗。因此，跨学科治疗小组全部成员高度怀疑对准确识别抑郁至关重要。PSD的诊断线索可能是很细微的，例如拒绝治疗。卒中患者可出现情绪不稳或假性延髓麻痹，从而导致PSD的误诊。情绪不稳定会使患者和家属感到沮丧，但症状通常随着时间推移而减轻，不需要对抑郁进行治疗^[75]。

筛查对于那些能得到有效治疗但不经筛查不易检出的常见疾病是有益的。在确定筛查对于PSD是否有用时应考虑3个关键因素：(1)筛查工具对于检测PSD的效度和信度；(2)PSD的治疗能否改善抑郁症状、QOL、功能转归和病死率；(3)PSD筛查能否改善总体转归。在本节中我们讨论第一点和第三点，而第二点将在下一节中讨论。

9.1　PSD筛查工具

PSD的最佳筛查工具尚不确定。Meader等^[58]进行了一项旨在确定哪种筛查工具在检测PSD方面最准确的汇总分析，纳入截至2012年11月的24项研究，共2 907例参与者。局限性包括：各项研究之间存在显著异质性；纳入和排除标准过窄；未报告卒中类型(缺血性或出血性)；较少报告是否采用盲法评估；未报告预设的截断值；很少在同一人群中比较多种筛查工具；没有在不同语言、种族/人种和文化间对量表进行评估，缺乏中途退出方面的资料。总体而言，20项流行病学研究中心抑郁量表(Center of Epidemiological Studies-Depression Scale, CES-D)(敏感性0.75，95% CI 0.60～0.85；特异性0.88，95% CI 0.71～0.95)、21项汉密尔顿抑郁评定量表(Hamilton Depression Rating Scale, HDRS)(敏感性0.84，95% CI 0.75～0.90；特异性0.83，95% CI 0.72～0.90)和9项患者健康问卷(9-item Patient Health Questionnaire, PHQ-9)(敏感性0.86，95% CI 0.75～0.94；特异性0.79，95% CI 0.60～0.90)似乎是最佳筛查工具。虽然CES-D和HDRS的敏感性很高，但在忙碌的临床实践中似乎是不可行的，PHQ-9可能更为实用。PHQ-2的效果不佳(敏感性0.79，95%CI 0.55～0.92；特异性0.76，95% CI 0.62～0.85)。值得注意的是，PHQ-2有2个版本。1997年编制的"是/否"版本在普通人群中诊断重度抑郁的敏感性极高^[59]，如果存在1个或同时存在2个核心症状(心境低落或快感缺失)即为筛查阳性。2003年编制的多选版本是一种6分制量表，阳性筛查结果的截断值因人群而异(≥2分或≥3分)。在Meader等^[58]的汇总分析中，有3项关于PHQ-2的研究使用了多选版本^[60,61,62]。需要进一步研究来确定"是/否"版本的PHQ-2在卒中患者中的敏感性和特异性；在一项纳入1 024例冠心病患者[其中147例(14%)有卒中史]的研究中，"是/否"版本的PHQ-2敏感性为0.90(95% CI 0.86～0.94)，特异性为0.69(95% CI 0.66～0.73)^[63]。

另一个需要考虑的因素是PSD的筛查时机。最佳筛查工具可能因卒中后的时间而异，最佳筛查时间尚不确定。Meader等^[58]根据卒中后的时间框架进行了亚组分析，发现6种量表在急性阶段(例如住院期间和卒中发病后6个月内)有足够的数据进行汇总分析：15项老年期抑郁量表(Geriatric Depression Scale 15, GDS-15)、Montgomery-Asberg抑郁评定量表、HDRS、医院焦虑抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)(包括HADS-Total和HADS-D)以及贝克抑郁问卷。其中，HDRS的敏感性和阳性预测值最高，而HADS-Total的特异性最高。另有4种量表能在亚急性阶段(接受门诊或住院康复治疗)进行汇总分析，包括HDRS、CES-D、HADS-D和贝克抑郁问卷。其中，CES-D的阳性预测值和筛查的实用性最高，其次是HDRS^[58]。此外，还须考虑抑郁筛查的可行性。

9.1.1　临床实践意义

总的来说，24项研究(n＝2 907)表明，CES-D、HDRS和PHQ-9量表对于检测PSD的敏感性较高；然而，这些研究存在一些局限性，包括普适性。

9.2　PSD筛查对转归的影响

对PSD常规筛查的争议主要在于第三个问题：PSD筛查能否改善转归？在基层医疗环境下，最初的RCT没有发现抑郁筛查的任何获益^{[64,65,66,67]}，尽管筛查提高了PSD的识别和治疗，但未能改善抑郁症状或转归。随后的RCT显示抑郁筛查结合协作性医疗干预(由结构化患者管理和干预、定期随访和增强学科间交流组成的一种多学科患者诊疗途径)能改善转归^[68]。抑郁的协作医疗包括由简单(电话提醒以促进药物依从性)到复杂(包括结构化社会心理干预在内的密切随访)的各种干预措施。基于基层医疗机构的研究显示，协作医疗方案的重要元素包括使用循证治疗规程、基层医疗人员与心理健康专家的结构化协作、积极监测治疗依从性和转归以及(在某些情况下)在基层医疗机构实施的结构化心理治疗方案^[69]。在非卒中人群中，协作医疗方案能以具有成本效益的方式改善抑郁^[70]和合并症^[68]的控制^[71]。基于这些证据，美国预防服务工作组推荐在能确保准确诊断、有效治疗和合理随访的基层医疗机构中进行常规抑郁筛查^[72]。

在卒中人群中进行PSD筛查联合协作医疗的研究数量很少而且样本量较小。激发－启动－监测(Activate-Initiate-Monitor, AIM)RCT(n＝188)在干预组(第12周时n＝89)中使用了一种健康管理策略，护士在研究医生的指导下使用心理教育课程激发卒中患者和家属理解抑郁并接受治疗，启动抗抑郁药治疗，并通过每2个月1次的电话随访监测治疗效果。对照组(第12周时n＝93)接受常规治疗，使用同样数量的电话课程但仅关注卒中症状和风险的识别和监测。结果表明，干预组缓解率(HDRS<8分：39%对23%；P＝0.01)以及抑郁症状减轻率(HDRS<8分或评分较基线降低50%：51%对30%；P＝0.005)均显著高于对照组^[73]。虽然另一项研究(n＝652)显示，临床改善团队提高了PSD的诊断和治疗提供，但没有将抑郁的出现与否作为一种转归指标进行衡量^[74]。

其他需要考虑的因素是与筛选相关的花费、系统检查的效益(即与不常规筛查相比能否识别更多的患者)以及抑郁治疗在那些因为未进行筛查而漏诊的患者(即轻度PSD病例)中是否有效。虽然多份指南都推荐对卒中后患者进行常规抑郁筛查^{[75,76,77,78,79]}，但需注意这些指南并非基于显示PSD筛查能改善转归的RCT证据。

9.2.1　临床实践意义

对PSD进行系统筛查有可能改善转归，其前提是能保证准确的诊断、及时和有效的治疗以及适当的随访。将来需要在各种卒中患者人群中进行更多的研究，以确定PSD筛查结合协作医疗以确保及时干预、治疗和随访能否改善转归。

9.3　看护者的抑郁

看护者的抑郁和不良健康风险同样较高。卒中看护者的抑郁发生率甚至高于卒中患者^[80]。危险因素包括高龄、卒中严重程度以及配偶(与近亲相比)。肩负照料残疾老年人重担的看护者其自身死亡风险也增高^[81]。卒中医疗团队成员应意识到看护者的这种情况，当怀疑其存在抑郁或适应不良性行为时应提供心理健康支持。

10　PSD的管理和预防

10.1　管理：药物治疗

有关抗抑郁药治疗PSD有效性的RCT很少。这些RCT都存在异质性，样本量通常很小，随访时间较短，而且在关键试验设计方面也存在差异，包括研究群体的特征、筛查和诊断PSD的方法以及主要和次要转归指标的操作性定义。许多药物治疗试验都是利用抑郁症状严重程度评估量表的一个主观截断值来定义PSD，而并非依靠结构化精神检查和确立的诊断标准。而且，迄今招募PSD患者最多的RCT(n＝258)也没有采用严格的操作性抑郁诊断标准来确定病例^[82]。大部分研究都排除了失语、认知损害和精神合并症患者，从而限制了其普适性。此外，PSD患者是在卒中后不同时间点入组，由于抑郁的临床相关性会随着时间推移而变化，因此治疗反应也会受到影响。治疗目标也很模糊；很少有RCT提供症状缓解或治疗有效的明确定义，因此无法报告相应的比率。

Hackett等^[83]进行的一项汇总分析回顾了12项有关抗抑郁药治疗PSD有效性的RCT(n＝1 121)，试图克服这些缺陷。考虑到上述局限性，作者只能提供一份现有证据的叙述性综述。尽管如此，数据仍然显示抗抑郁药在症状缓解(符合抑郁标准的合并OR 0.47，95% CI 0.22～0.98)和治疗反应(定义为情绪评分降低>50%，合并OR 0.22，95% CI 0.09～0.52)方面具有显著获益。治疗组不良事件较安慰剂组更多见，包括中枢神经系统(OR 1.96，95% CI 1.19～3.24)、胃肠道(OR 2.37，95% CI 1.38～4.06)和其他(OR 1.51，95% CI 0.91～2.34)不良反应。每一种抗抑郁药都缺乏足够的试验来进行汇总分析。自上述系统评价之后，没有发表过新的双盲安慰剂对照试验来检测PSD药物治疗的有效性，除了一项试验证实奈非西坦治疗PSD与安慰剂无显著性差异^[84]。

有关精神兴奋药疗效的现有证据大多局限于病例报道和开放标签试验。对于住院患者或当需要快速起效时，哌醋甲酯可能是有益的。20世纪90年代末在卒中康复机构内进行了一项有关哌醋甲酯疗效的小样本RCT(n＝21)。与安慰剂相比，哌醋甲酯能显著减轻抑郁症状且与运动功能恢复改善相关^[85]。精神兴奋药已被用于增强SSRI的部分反应，特别是在残留认知损害或疲劳时；但是，考虑到其心血管不良反应以及诱发可逆性血管收缩综合征的可能性，需要更大规模和长期随访的RCT来确定这类药物能否改善卒中后的转归。

10.1.1　临床实践意义

总的来说，12项试验(n＝1 121)提示抗抑郁药对治疗PSD可能有效，但需要进一步研究来确定最佳治疗时机、阈值和药物。

10.2　管理：神经调制

来自一项小样本RCT(n＝92)的初步证据提示，无创性脑刺激技术例如重复经颅磁刺激可能对抗抑郁药实验性治疗无效的PSD患者有效^[86]。

目前尚无有关电休克疗法治疗PSD患者的RCT；不过，电休克疗法已被用作难治性PSD的最终手段^[83]。治疗应使用脉动电流，由最低有效能级开始，延长治疗间期(2次治疗间隔2～5 d)并在整个疗程中使用较少的治疗(即4～6次)。非优势半球单侧电休克疗法是首选技术。

总体而言，需要进一步研究来确定神经调制对治疗PSD的效果。

10.3　管理：社会心理干预

在2004年首次发表并于2008年更新的一项Cochrane评价和汇总分析(包括3项试验共445名参与者)指出，目前仍然缺乏设计严谨的试验探讨社会心理干预对治疗PSD的效果，没有证据表明心理疗法(认知行为治疗、动机访谈、支持性心理干预)在治疗PSD方面较对照组更有效。该文提到了几项正在进行的试验^[83]，其中4项自2007年开始陆续发表。有3项试验提示，短期社会心理治疗对确诊的PSD和PSD的预防有一定的效果。

2项RCT纳入了在卒中发病后1～4个月内进行抑郁症状筛查的缺血性卒中患者。由护士、家属或看护者利用与《精神障碍诊断与统计手册》第4版^[87,88]相一致的临床访谈或卒中失语抑郁调查问卷(Stroke Aphasic Depression Questionnaire, SADQ；10项医院版；截断值≥6分)或视觉模拟悲伤项目(截断值≥50分)来确定重度或轻度抑郁^[89]。2项试验均由对研究分组不知情且不参与治疗的评价者使用HDRS分别在9周、6个月和1年时评价抑郁的主要转归^[87,88]，其中1项试验还在随机分组后3个月和6个月时由亲属或看护者使用SADQ(21项医院版)进行转归评价^[89]。

在与卒中共存研究(Living Well With Stroke Study, LWWSS)中(n＝101)^[87]，缺血性卒中存活者被随机分组接受短期社会心理干预(n＝48)或常规治疗(n＝53)。社会心理干预包括9次心理咨询课程(包括行为观察、如何适应卒中和情绪以及解决问题)，主要由社会心理学护士来完成；常规治疗包括由医生进行随访并提供AHA编写的相关资料。2组都推荐使用抗抑郁药。结果显示，干预组在所有时间点(9周、6个月和1年)都获得了更多的缓解或抑郁症状减轻。9周时的缓解率(HDRS≤9分)分别为47%和19%(P＝0.001)，1年时的缓解率分别为48%和27%(P＝0.031)，均证明干预有效^[87]。

LWWSS-2(n＝100)同时纳入了缺血性和出血性卒中患者，干预时间更短(6次)，对电话干预、面对面干预以及常规治疗进行比较。结果显示，社会心理干预能立即使HDRS评分降低42%(电话)和40%(面对面)，而常规治疗组仅降低30%。尽管这种差异对干预组有利，但并未达到统计学显著性。在干预后12个月时，3组HDRS评分都降低约40%，仍然没有统计学差异^[88]。

这2项LWWSS RCT的结果得到了一项在康复治疗期间实施多方面干预的更小样本研究的支持^[90]。24例来自康复医院的缺血性或出血性卒中患者被随机分为2组，一组(n＝12)接受为期12周的生态系统疗法(ecosystem-focused therapy)，强调以家庭为中心、各种重要活动的问题解决能力以及协调治疗；另一组(n＝12)接受为期12周的常规治疗，集中于卒中和抑郁教育以及阅读书面材料。根据PHQ-9纳入受试者，根据《精神障碍诊断与统计手册》第4版确定抑郁诊断，使用HDRS评分测量抑郁严重程度。在第12周时，66.7%的干预组患者实现症状缓解(HDRS<10分)，显著高于对照组(16.7%)。

交流和情绪低落(Communication and Low Mood, CALM)试验将105例伴有失语的卒中患者随机分为2组，一组(n＝51)在3个月内接受20次(1 h/次)行为学治疗(由心理辅助人员在临床心理学家的指导以及根据认知行为治疗研究开发的干预手册的支持下提供治疗)，另一组(n＝54)接受常规治疗。干预组平均SADQ得分从基线到6个月时减少6分，而对照组却增加了1.9分。在校正基线值和交流障碍后，干预组患者的情绪仍然较对照组出现显著改善(P＝0.002)^[89]。

上述4项试验的样本量相对较小，总共纳入330例患者，其中3项为单中心研究，但除LWWSS-2外，在抑郁症状减轻方面得出了一致的结果。

10.3.1　临床实践意义

总体而言，7项试验(n＝775)提示短期社会心理干预对治疗PSD可能有效。因为缺乏安慰剂对照组，所以这些试验不能确定抗抑郁药是否为必要或有益的辅助手段。

10.4　管理：卒中联络工作者

卒中联络工作者提供的服务包括教育、信息提供、社会支持以及与其他服务机构联络。一项系统评价纳入在未经选择的卒中存活者(即同时纳入伴或不伴抑郁的患者)中进行的15项干预研究(n＝2 743)，没有证据显示卒中联络工作者较对照组对改善抑郁有任何获益(抑郁评分降低的标准化均值为－0.04，95% CI －0.12～0.04)^[91]。

10.4.1　临床实践意义

总体而言，15项试验(n＝2 743)没有显示出卒中联络工作者对PSD的有益作用；然而，这些试验包括了非PSD患者。需要进一步研究以确定卒中联络工作者对已确诊PSD患者的影响。

10.5　管理：信息提供

一项有关评价信息提供策略对改善卒中存活者转归效果的系统评价纳入了17项RCT(n＝2 831)，其中12项评估了被动或主动信息提供对抑郁的影响。在来自8项试验的1 280名受试者中，有956名有可供使用的二分类数据，结果显示信息提供策略对抑郁没有显著影响；在来自7项试验的1 016名受试者中，有720名有可供使用的连续性数据，结果显示信息提供策略对降低抑郁评分有些许获益(评分降低的加权平均值为－0.52，95% CI －0.93～－0.10；P＝0.01)；不过，抑郁评分降低的临床意义还不清楚。与消极信息提供相比，积极信息提供策略对抑郁(所有试验：P<0.02)和焦虑(报告二分类数据的试验：P<0.05)的改善更有效^[92]。这些试验的质量和评估的干预措施均存在很大差异。

10.5.1　临床实践意义

总体而言，7项试验(n＝720)提示信息提供对于改善抑郁评分有些许作用，但其临床意义尚不清楚。

10.6　管理：自我管理

美国医学研究院将自我管理定义为"个体在适应一种或多种慢性疾病过程中必须承担的一些任务，包括具备对其疾病进行治疗管理、角色管理和情感管理的信心^[93]。"自我效能感，即个体对其执行某种特殊任务或行为能力的信心，是获得自我管理技能与实施自我管理行为之间因果关系的桥梁。一项不包括汇总分析的系统评价评估了自我管理策略对抑郁的影响(作为次要终点)。2项包括303例患者的RCT没有发现获益的证据^[94]。需要更多的研究来评估自我管理教育对PSD发生率和转归的影响。

总体而言，鲜有研究评估自我管理策略对PSD的效果；需要进一步研究来确定这些策略是否有益。

10.7　药物干预对PSD的预防作用

PSD是一种近期发病率与患病率之比相当高的疾病(即高度流行性疾病)^[95]。鉴于其高患病率以及其可导致功能障碍、QOL不佳以及增高残疾率和病死率，因此PSD是选择性预防的理想目标。

Salter等^[96]进行的汇总分析纳入1990年至2011年期间发表的8项RCT，在776例最初无抑郁症状的卒中患者中评价药物预防干预的有效性。合并分析提示，接受积极药物干预的患者发生PSD的可能性降低(OR 0.36，95% CI 0.22～0.53)，尤其是疗程超过1年(OR 0.31，95% CI 0.18～0.56)和使用SSRI(OR 0.37，95% CI 0.22～0.61)的患者。最常见的不良反应为恶心、腹泻、疲劳和眩晕，但药物干预组与安慰剂组出现这些症状的频率无显著性差异。其中1项RCT显示只有震颤与舍曲林治疗存在显著相关性^[96]。这项汇总分析纳入了来自同一队列的2篇报道以及1项开放标签试验(药物治疗与常规护理相比较)。上述分析结果与2008年发表的一项Cochrane系统评价相悖，后者纳入12项安慰剂对照试验，共611例患者，最终未发现抗抑郁药可预防PSD的证据^[97]。Salter等^[96]的汇总分析还纳入了在上述Cochrane评价之后发表的3项小样本抗抑郁药试验^[40,98,99]以及此前报道的另1项试验^[100]。这4项试验(n＝401)均证实，抗抑郁药的预防作用优于对照组(氟西汀n＝50，安慰剂n＝59；米那普仑n＝56，安慰剂n＝46；帕罗西汀n＝32，安慰剂n＝32；依他普仑n＝59，安慰剂n＝58)。除了唯一的一项开放标签试验外，其余研究的方法学质量均令人满意。不过，仅有3项研究报告了分配隐藏机制，所有研究都将伴有失语和(或)明显认知障碍的患者排除在外，从而限制了研究结果的普适性。

10.7.1　临床实践意义

总体而言，8项试验(n＝776)提示药物治疗对于预防PSD可能有效；然而，需要在更有代表性的卒中患者样本中进一步研究，并且需要另外的研究来确定最佳的治疗时机和疗程。

10.8　社会心理干预对PSD的预防作用

一项在2004年首次发表并在2008年更新的Cochrane系统评价和汇总分析(包括4项试验共902例患者)表明，社会心理干预策略(问题解决疗法、广泛性家庭治疗、动机访谈)在预防PSD方面具有微弱但显著的作用(OR 0.64，95% CI 0.42～0.98)^[97]。这项系统评价的局限性包括：各项临床试验的设计、分析和报告存在显著异质性；采用了不同的纳入标准；伴有失语、认知障碍和既往精神障碍史的患者被排除在外(导致普适性受限)；随机分配隐藏方法不当；失访例数过多。在这项系统评价之后发表的试验中，一项对411例基线时存在和不存在抑郁症状负担的卒中患者进行的长期随访研究表明，动机访谈组(n＝204)在12个月后与对照组相比更有可能具有正常情绪(48%对38%；OR 1.66，95% CI 1.08～2.55)，而且病死率显著更低(6.5%对12.8%；OR 2.14，95% CI 1.06～4.38)。不过，该研究并未进行抑郁症的正规诊断^[101]。

一项多中心预防研究对在发病3个月内入组的176例非抑郁卒中存活者进行药物和社会心理治疗，患者随机分为艾司西酞普兰组(双盲法，n＝59)、安慰剂组(双盲法，n＝58)和问题解决治疗组(非盲法，n＝59)，治疗持续1年。与艾司西酞普兰组(HR 4.5，95% CI 2.4～8.2)和问题解决治疗组(HR 2.2，95% CI 1.4～3.5)相比，安慰剂组更容易出现抑郁症状^[99]。然而，在1年后中断治疗时，艾司西酞普兰组有4例患者出现重度抑郁的新发症状，而另外2组则不然^[102]。

10.8.1　临床实践意义

总体而言，5项试验(n＝1 078)提示社会心理疗法有可能预防PSD的发生；然而，由于纳入和排除标准非常狭窄，这些研究结果不能推广至所有卒中患者。需要采取更加严格的方法进一步研究，以评价社会心理疗法对PSD预防的影响。

10.9　对将来研究的推荐意见

进一步阐明PSD的病理生理学机制，包括生物学和社会心理学因素在PSD发展过程中的相对作用。

确定早发型PSD与晚发型PSD病理生理学机制的差异。

评估PSD对功能转归的影响并制定抵消这些影响的最佳策略。

进一步阐明PSD对QOL的独立影响并在患有PSD或有PSD风险的个体中确定改善QOL的方案。

PSD治疗对后续医疗资源使用的影响。

评估对PSD进行常规筛查的风险和效益，确定筛查的最佳时机、频率、环境和方法。

开展大样本、多中心、国际性RCT以确定PSD筛查结合协作医疗以保证及时干预、治疗和随访能否改善转归。

开展大样本、多中心、国际性RCT，以确定安全和有效的PSD治疗方法、治疗的最佳时机和阈值以及确定对PSD的有效治疗能否改善卒中后患者的存活率和其他转归。

确定预防PSD的最佳策略。

11　结语

抑郁在卒中后很常见，可在任何时间发生，影响约1/3的卒中存活者。PSD的自然病程是动态变化的，症状最常出现于第1年。PSD的病理生理学尚不完全清楚，目前提出的机制包括社会心理因素和生物学因素。前者包括对新发残疾的社会心理学反应以及社交孤立，后者包括遗传易感性、炎症、神经营养因子改变、神经网络中断以及5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能通路改变。PSD最一致的预测因素包括躯体残疾、卒中严重程度、卒中发病前抑郁史和认知损害。PSD患者使用的医疗资源更多，功能转归和QOL更差，而且病死率更高。多种筛查工具能可靠地识别PSD，但需要进一步研究来确定筛查的最佳时机、环境和随访方案。在PSD患者中进行的抗抑郁药临床试验证实了对抑郁症状缓解和治疗反应的有益影响，但存在样本量较小、PSD诊断标准不一以及症状缓解和治疗反应定义含糊的局限性。最近几项试验表明，短期社会心理疗法具有治疗效果。信息提供、协作医疗干预和临床治疗团队对PSD的影响尚需进一步研究，但初步资料显示后两者有益。业已证实，药物和社会心理干预能降低发生PSD的可能性。抑郁在卒中患者中的高发率和不良预后支持对PSD采取增加认识、及时筛查和循证管理的策略，但仍需要进一步研究来确定最佳的筛查时机和方法以及理想的治疗策略。目前对PSD的认识、调查和治疗均存在不足，本科学声明旨在唤起对这一问题的注意，目的是总结现有的知识、强调对临床实践的意义并对将来的研究方向提出推荐意见。

参考文献略