特朗普接受治疗的“抗体鸡尾酒疗法”,是个啥?

上海瑞金医院 医牛健康资讯网综合整理 2020-10-07 新型冠状病毒|抗体鸡尾酒疗法 (107)

第45任美国总统唐纳德·特朗普(Donald Trump)在2020年10月1日确诊新型冠状病毒感染。

10月2日白宫医生Conley SP向外界公布了特朗普的治疗方案,包括最受关注的单剂量8克静脉注射抗体鸡尾酒疗法(REGN-COV2,美国Regeneron公司)以及锌、维生素D、法莫替丁、褪黑素、阿司匹林等辅助用药。




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何为“鸡尾酒疗法”

鸡尾酒疗法这一概念在1996年由中国工程院外籍院士、美国医学院院士、美国科学院院士何大一教授首先提出,最早用于HIV感染的治疗。

通过3种或3种以上的药物组合,把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物联用,减少单一用药所致耐药性,最大限度地抑制病毒复制,延缓病程进展,提高生活质量。

近年来,这个组合疗法的概念不仅用于病毒感染,也运用到肿瘤领域,多种新型靶向免疫药物组合治疗也取得了很好的疗效。

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鸡尾酒疗法”是何原理

很多冠状病毒一旦跨物种传播,致病性高,传播快,病毒容易变异,为抗病毒药物研发带来阻碍。用单一单克隆抗体(mAb)治疗容易产生选择性压力,有可能增加靶向抗原突变逃逸的可能。通过结合靶向非重叠表位的多个mAb可以降低这种风险。


其实科学家们早在多年前已经在研发埃博拉病毒单克隆中和抗体积累了一些经验,例如Mab114, REGN-EB3以及ZMapp等。

最近美国Regeneron公司运用人源化VelocImmune小鼠及康复患者外周血分离出单个B细胞,定位在SARS-CoV-2上Spike(S)刺突蛋白的受体结合域(RBD)上的表位,开发出抑制S蛋白与病毒的关键受体相结合的SARS-CoV-2 中和抗体。单独应用针对 RBD 的抗体可能会诱导病毒产生耐药突变,将两种或两种以上中和能力强且无竞争位点的SARS-CoV-2病毒单克隆抗体组合,Regeneron公司研究人员将其命名为鸡尾酒疗法(REGN-COV2)(REGN10933+REGN10987),通过与刺突S蛋白结合,阻止病毒进入和感染细胞


图 /Science. 2020 Aug 21;369(6506):1010-1014.

研究人员意识到SARS-CoV-2病毒有可能已发生突变以及单克隆抗体临床大规模应用后可能存在潜在的病毒变异逃逸风险,通过深度测序,发现将2种单克隆抗体组合为抗体鸡尾酒,能弥补单一抗体作用的不足,对防止病毒突变逃逸毒株有保护作用,实现“1+1>2”的疗效

图 / Science. 2020 Aug 21;369(6506):1014-1018.

用SARS-CoV-2感染动物的体内实验中,进一步用

REGN-COV2(REGN10933+REGN10987)预处理恒河猴和金仓鼠, 两种动物基因组中均仅检测到较低的亚基因组病毒mRNA水平。尤其是在恒河猴中,口腔和鼻咽拭子及支气管肺泡灌洗内SARS-CoV-2 mRNA明显减少。


bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.02.233320


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“抗体鸡尾酒疗法”效果如何?

抗体鸡尾酒疗法已于2020年6月11日注册临床试验,预计纳入不同程度的住院患者约3000例,研究正在进行中。2020年9月29日在其官网披露了2种单克隆抗体(REGN10933+REGN10987)组合而成的抗体鸡尾酒疗法在非住院患者中运用REGN-COV2的数据情况。

Regeneron公司官方数据显示连续的1/2/3期临床试验中,REGN-COV2对初期275例非住院新冠患者进行1:1:1随机分组给药(NCT04425629),分别接受单次高剂量(8g)、单次低剂量(2.4g)以及安慰剂静脉注射。治疗前采集血清样本,确保用药前未产生抗体。

结果发现:REGN-COV2能显著降低患者病毒载量,缩短症状缓解时间。在治疗 7 天后,REGN-COV2显著降低血清抗体阴性患者病毒载量,载量越高,下降程度越明显。在未产生有效免疫反应的患者中获益最大,表明REGN-COV2 也许可成为天然免疫反应的一种替代治疗选择。


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国内研究团队的贡献

近日,国内的研究团队在新型冠状病毒的中和抗体治疗领域也作出了许多积极的贡献:

中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇教授团队发现首个靶向刺突蛋白N端结构域的高效中和单克隆抗体,有望成为鸡尾酒疗法的配方之一;

北京大学生命科学院的Du S等描述了一种具有高效力的SARS-CoV-2 N抗体BD-368-2,通过同时占据所有三个受体结合域(RBD)而不考虑它们的“上”或“下”构象来完全阻断ACE2识别,在治疗COVID-19中具备很大潜力。


需要强调的是,目前REGN-COV2尚未得到FDA批准,该部分数据来自公司官网,未经同行评议,也未公开正式发表,还需要更加严谨、客观、详实可靠的数据予以验证其临床可靠性,特朗普以同情用药方式获药,他能否通过这种疗法摆脱新冠病毒,拭目以待!


循证来源:医牛独家循证原文(点击获取链接)